Alzheimerjeva bolezen je najpogostejša oblika demence in eden največjih zdravstvenih izzivov starajoče se družbe. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije z demenco živi več kot 55 milijonov ljudi po svetu, število obolelih pa naj bi se v prihodnjih desetletjih še podvojilo. Kljub intenzivnim raziskavam učinkovitega zdravila še vedno nimamo, zato znanstveniki vse več pozornosti namenjajo razumevanju genetskih dejavnikov tveganja.
Gen, ki bi lahko odločal o večini primerov Alzheimerjeve bolezni
Nova obsežna analiza raziskovalcev z University College London (UCL) nakazuje, da ima lahko Alzheimerjeva bolezen bistveno močnejšo genetsko osnovo, kot smo domnevali doslej. Po njihovih ocenah več kot 90 odstotkov primerov Alzheimerjeve bolezni morda sploh ne bi nastalo brez vpliva enega samega gena – APOE.
Nova študija kaže tudi, da vloga tega gena presega Alzheimerjevo bolezen: skoraj polovica vseh primerov demence naj bi bila povezana z njegovim delovanjem. To po mnenju avtorjev pomeni, da je APOE skupaj z beljakovino, ki jo kodira, ena ključnih – a premalo izkoriščenih – tarč za razvoj novih zdravil.
Gen APOE in njegove različice
Znanstveniki že več desetletij vedo, da je gen APOE povezan s tveganjem za Alzheimerjevo bolezen. Obstajajo tri pogoste različice (aleli) tega gena: ε2, ε3 in ε4. Vsak človek podeduje dve kopiji, kar pomeni šest možnih kombinacij.
Že od devetdesetih let je znano, da imajo posamezniki z eno ali dvema kopijama različice ε4 bistveno večje tveganje za razvoj bolezni kot tisti z dvema kopijama ε3. Različica ε2 pa je povezana z nižjim tveganjem. Nova analiza pa opozarja, da je bila vloga alela ε3 dolgo podcenjena.
Glavni avtor študije dr. Dylan Williams z UCL poudarja: »Dolgo smo podcenjevali, kako močno gen APOE prispeva k bremenu Alzheimerjeve bolezni. Različica ε4 je med raziskovalci dobro znana kot škodljiva, vendar do številnih primerov bolezni ne bi prišlo brez dodatnega vpliva pogoste različice ε3, ki smo jo običajno napačno dojemali kot nevtralno.« In dodaja: »Ko upoštevamo prispevek ε3 in ε4, vidimo, da ima APOE potencialno vlogo pri skoraj vseh primerih Alzheimerjeve bolezni. Če bi znali zmanjšati tveganje, ki ga ti različici prinašata, bi lahko preprečili večino bolezni.«
Najobsežnejše modeliranje do zdaj
Gre za doslej najcelovitejši modelni izračun, koliko primerov Alzheimerjeve bolezni in demence v populaciji je mogoče pripisati pogostim različicam gena APOE. Raziskovalci so združili podatke štirih velikih kohortnih študij, ki so skupaj zajemale več kot 450.000 udeležencev.
Pomembna prednost analize je bila, da so prvič lahko kot izhodiščno skupino uporabili posameznike z dvema kopijama ε2 – redko, a nizko-rizično kombinacijo. To je omogočilo natančnejšo primerjavo z drugimi genetskimi profili.
Na podlagi teh izračunov so ocenili, da med 72 in 93 odstotkov primerov Alzheimerjeve bolezni ne bi nastalo brez prispevka alelov ε3 in ε4. Približno 45 odstotkov vseh primerov demence naj bi bilo prav tako povezanih z delovanjem gena APOE.
Razlike med posameznimi analiziranimi študijami so izhajale predvsem iz različnih načinov diagnosticiranja – nekatere so temeljile na kliničnih zapisih, druge na nevroslikovnih dokazih amiloidnih oblog ali drugih merilih. Kljub tem razlikam skupni sklep ostaja: gen APOE je verjetno odgovoren za vsaj tri četrtine primerov Alzheimerjeve bolezni.
Nove možnosti za razvoj zdravil
Ugotovitve raziskovalcev nakazujejo, da bi moral APOE postati ena osrednjih tarč pri razvoju novih terapij. V zadnjih letih je prišlo do velikih prebojev na področju genskega urejanja in genskih terapij, kar odpira nove možnosti za neposredno zmanjšanje genetskega tveganja.
Dr. Williams pojasnjuje: »V zadnjih letih smo dosegli velik napredek pri genskem urejanju in drugih oblikah genskega zdravljenja. Genetsko tveganje nas usmerja tudi k fiziološkim procesom, na katere lahko vplivamo z bolj klasičnimi zdravili. Poseganje v gen APOE ali v molekularno pot med genom in boleznijo ima velik in verjetno podcenjen potencial.«
Genetika ni edini dejavnik
Kljub močni povezavi APOE ni edini vzrok bolezni. Tudi med posamezniki z dvema kopijama ε4, ki predstavljajo najvišjo rizično skupino, vseživljenjsko tveganje za Alzheimerjevo bolezen ostaja pod 70 odstotki. »Večina ljudi z genetskimi dejavniki tveganja, kot sta ε3 in ε4, v običajni življenjski dobi ne razvije demence,« poudarja dr. Williams. »V igri so zapletene interakcije z drugimi genetskimi in okoljskimi dejavniki.«
Drugi strokovnjaki opozarjajo, da je mogoče velik delež primerov demence preprečiti ali vsaj odložiti z obvladovanjem spremenljivih dejavnikov tveganja – kot so kajenje, povišan holesterol, telesna neaktivnost, socialna izolacija in nezdrav življenjski slog. Nekatere analize kažejo, da bi bilo mogoče s sistematičnim ukrepanjem na teh področjih preprečiti ali odložiti do polovico primerov demence.
Kot zaključuje dr. Williams: »Pri kompleksnih boleznih, kot je Alzheimerjeva, obstaja več poti za zmanjšanje tveganja. Ne smemo prezreti dejstva, da brez prispevka alelov ε3 in ε4 večina primerov Alzheimerjeve bolezni ne bi nastala – ne glede na druge dejavnike. A hkrati moramo raziskovati vse možnosti za zmanjšanje tveganja.«
Novinar
