Ameriška agencija za zdravila (FDA) je odobrila prvo zdravilo za neposredno zdravljenje Alexanderjeve bolezni – izjemno redke nevrološke motnje, ki postopoma poškoduje živčni sistem in je lahko smrtna. Zdravilo, imenovano Zanvastro, predstavlja velik napredek za bolnike, ki doslej niso imeli na voljo drugih možnosti razen lajšanja simptomov.
Alexanderjeva bolezen lahko vpliva na gibanje, razmišljanje in samodejne telesne funkcije, kot sta dihanje in srčni utrip. Zanvastro je prvo in edino odobreno zdravilo, ki deluje na sam potek bolezni; to pomeni, da cilja na temeljni biološki proces, odgovoren za bolezen, namesto da bi le blažilo njene posledice.
Zdravilo je rezultat več kot treh desetletij znanstvenih raziskav na Fakulteti za veterinarsko medicino Univerze Wisconsin-Madison in v centru Waisman. Velik del tega dela je potekal v laboratoriju Albeeja Messinga, zaslužnega profesorja primerjalnih bioloških ved in nekdanjega direktorja centra Waisman, čigar odkritja so omogočila razvoj tega zdravljenja. Pri razvoju zdravila je sodelovalo podjetje Ionis Pharmaceuticals.
Klinična preskušanja so prinesla spodbudne rezultate. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zanvastro, je prišlo do stabilizacije motoričnih funkcij, nekateri pa so pokazali izboljšanje gibalnih sposobnosti.
»To je čudovit in dolgo pričakovan dan za skupnost bolnikov z Alexanderjevo boleznijo,« pravi Messing.
Alexanderjeva bolezen: redka in uničujoča možganska bolezen
Alexanderjeva bolezen prizadene manj kot enega od milijona ljudi po vsem svetu. Čeprav je izjemno redka, so njene posledice lahko hude; simptomi postopoma ovirajo vsakodnevne dejavnosti in osnovne telesne funkcije. Pri ljudeh s to boleznijo se lahko pojavijo epileptični napadi, izgubijo lahko predhodno pridobljene razvojne sposobnosti, imajo vse večje težave pri hoji ali gibanju ter težave pri govoru ali požiranju. Pri nekaterih bolnikih se pojavi tudi nevarno povišan tlak v možganih. Bolezen nima enotnega, predvidljivega poteka.
Simptomi se lahko prvič pojavijo v dojenčkovem obdobju, otroštvu ali odraslosti, njihova resnost in napredovanje pa se razlikujeta glede na to, kdaj se bolezen začne. Zdravniki so desetletja lahko nudili le podporno oskrbo in zdravljenje za lajšanje posameznih simptomov, niso pa imeli na voljo odobrenega zdravila, ki bi delovalo neposredno na samo bolezen.
Odkritje se je začelo z nepričakovanim rezultatom pri laboratorijskih miših
Do preboja je prišlo na podlagi raziskav, ki jih je Messing izvedel skupaj z Michaelom Brennerjem, zaslužnim profesorjem nevrobiologije na Univerzi Alabama v Birminghamu. V poznih devetdesetih letih prejšnjega stoletja sta z raziskovalnim delom opredelila genetske spremembe, odgovorne za Alexanderjevo bolezen, s čimer sta znanstvenikom zagotovila specifično biološko tarčo za razvoj zdravljenja.
Messing in Brenner sta gensko spremenjene miši spremenila tako, da proizvajajo nenavadno velike količine beljakovine, znane kot glialni fibrilarni kisli protein (GFAP). Ta beljakovina se običajno nahaja v astrocitih, specializiranih celicah, ki pomagajo podpirati in vzdrževati zdravo delovanje možganov in hrbtenjače.
Na presenečenje raziskovalcev so spremenjene miši razvile nenormalne beljakovinske usedline po vseh možganih. Te usedline so se pojavile znotraj astrocitov in so bile zelo podobne značilnim nepravilnostim, ki jih opazimo pri ljudeh z Aleksandrovo boleznijo.
»Resnično, brez namena, smo ustvarili miš, ki je povzročila te klasične lezije Aleksandrove bolezni,« pravi Messing.
Nenormalne usedline, imenovane Rosenthalova vlakna, so značilna značilnost te motnje. Dodatne genetske študije, ki so vključevale ljudi z diagnozo Aleksandrove bolezni, so potrdile, da so bile mutacije v genu, odgovornem za proizvodnjo GFAP, osnovni vzrok.
»To je zagotovilo očitno in specifično strategijo za zdravljenje – beljakovino GFAP,« pojasnjuje Messing.
Prepoznavanje genetskega vzroka je tudi precej poenostavilo diagnosticiranje stanja. Namesto da bi se zdravniki za iskanje značilnih nepravilnosti tkiva zanašali na invazivne biopsije možganov, bi lahko uporabili genetsko testiranje vzorca krvi za identifikacijo mutacij, povezanih z boleznijo.
Znanstveniki razvijajo zdravilo, ki cilja na škodljivo kopičenje beljakovin
Ko so raziskovalci razumeli vlogo GFAP-a, je bil njihov naslednji izziv najti način za zmanjšanje njegove proizvodnje in preprečevanje kopičenja škodljivih ravni beljakovine v možganskih celicah.
Messing je združil moči s Tracy Hagemann, izredno profesorico raziskav v Waismanovem centru, da bi ustvarili izboljšane modele Aleksandrove bolezni pri glodalcih. Ti modeli so natančneje reproducirali pomembne značilnosti motnje, kar je znanstvenikom omogočilo, da raziščejo možne načine zdravljenja, preden jih preizkusijo na ljudeh.
Ekipa se je osredotočila na preprosto idejo: če prekomerni GFAP prispeva k bolezni, bi lahko zmanjšanje proizvedene količine pomagalo zaščititi živčni sistem. V sodelovanju z Ionis Pharmaceuticals so raziskovalci razvijali tehnologijo, znano kot antisense oligonukleotidi (ASO).
Ta zdravljenja uporabljajo kratke, posebej zasnovane dele genskega materiala, ki motijo navodila, ki jih celice uporabljajo za proizvodnjo določenih beljakovin. Namesto ciljanja na vsako beljakovino v celici je mogoče ASO zasnovati tako, da zmanjša proizvodnjo določene.
Pri Aleksandrovi bolezni je bila ta tarča GFAP. Poskusno zdravljenje je pri glodavcih dalo obetavne rezultate, kar je podprlo odločitev o nadaljevanju testiranja na ljudeh. Klinično preskušanje se je začelo poleti 2021.
Zanvastro uporablja isto ciljno strategijo. Z omejevanjem proizvodnje GFAP želi zdravilo zmanjšati kopičenje beljakovine, preden lahko povzroči dodatno škodo. Ker mora zdravljenje doseči osrednji živčni sistem, se daje z injekcijo v hrbtenični kanal. Injekcijo daje usposobljen zdravstveni delavec enkrat na tri mesece.
Klinična preskušanja kažejo izboljšave pri hoji in gibanju
Preskušanje na ljudeh je dokazalo, da bi znižanje GFAP lahko prineslo pomembne koristi ljudem, ki živijo z Aleksandrovo boleznijo.
Podjetje Ionis Pharmaceuticals je izvedlo mednarodno študijo na 13 kliničnih lokacijah, v katero je bilo vključenih 54 bolnikov, da bi ocenili varnost in učinkovitost zdravljenja.
Po nekaj več kot enem letu prejemanja zdravila Zanvastro so zdravljeni bolniki pokazali bistveno boljšo hitrost hoje kot bolniki, ki zdravila niso prejemali.
Rezultati so tudi pokazali, da lahko zdravljenje stabilizira motorično funkcijo, kar je pomemben izid pri progresivni motnji, ki lahko postopoma spodkopava sposobnost osebe za samostojno gibanje. Nekateri udeleženci so opazili izboljšave v motorični zmogljivosti.
Te ugotovitve so pomagale, da je Zanvastro postal prvo zdravilo, odobreno za spreminjanje osnovnega bolezenskega procesa pri Aleksandrovi bolezni, namesto da bi se osredotočalo izključno na lajšanje simptomov.
Odobritev agencije FDA zajema osebe z Alexanderjevo boleznijo v celotnem starostnem razponu, od dojenčkov do odraslih.
Pričakuje se, da bo zdravilo Zanvastro v Združenih državah Amerike na voljo v tednih po odobritvi. Zunaj ZDA bo dostop do zdravila urejen na podlagi licenčne pogodbe med družbama Ionis Pharmaceuticals in Recordati – velikim farmacevtskim podjetjem s sedežem v Italiji.
30-letna znanstvena pot prinaša novo upanje
Za Messinga in njegove sodelavce ta odobritev predstavlja vrhunec več kot 30-letnega raziskovanja, ki se je začelo z osnovnimi raziskavami biologije možganskih celic in sčasoma privedlo do zdravljenja bolnikov.
To, kar se je začelo kot nepričakovano odkritje pri gensko spremenjenih miših, je pomagalo razkriti vzrok izjemno redke bolezni, spremenilo način njenega diagnosticiranja in postavilo temelje za razvoj zdravila.
Ta dosežek je tudi primer translacijske raziskave – procesa pretvorbe laboratorijskih odkritij v načine zdravljenja, ki neposredno koristijo bolnikom.
Na tej poti so imeli ključno vlogo posamezniki z Alexanderjevo boleznijo in njihove družine, saj so podpirali raziskave in sodelovali v študijah.
»Celoten raziskovalni program ne bi bil mogoč brez podpore in sodelovanja bolnikov ter njihovih družin, ki smo jim za to vedno hvaležni,« pravi Messing.
Urednik portala Student.si