Rak trebušne slinavke velja za enega najbolj agresivnih rakov, saj ga pri večini bolnikov odkrijejo šele v napredovali fazi, ko so možnosti zdravljenja omejene. Zaradi odsotnosti zanesljivih presejalnih metod in zelo skromnega petletnega preživetja raziskovalci že vrsto let iščejo načine, kako bolezen odkriti prej ali jo celo preprečiti. Zdaj so znanstveniki z Univerze Johns Hopkins predstavili prve rezultate klinične raziskave cepiva, namenjenega ljudem z zelo visokim tveganjem za razvoj raka trebušne slinavke. Čeprav je raziskava še v zgodnji fazi, kaže, da bi lahko imunskemu sistemu nekoč pomagali prepoznati in uničiti prve rakave spremembe, še preden se razvije invazivni rak.
Zakaj je rak trebušne slinavke tako težko premagati?
Najpogostejša oblika raka trebušne slinavke je duktalni adenokarcinom trebušne slinavke (PDAC), ki predstavlja približno 90 odstotkov vseh primerov bolezni. Posebno težavo predstavlja dejstvo, da bolezen dolgo časa ne povzroča značilnih simptomov. Ko se pojavijo bolečine, izguba telesne mase, zlatenica ali prebavne težave, je rak pogosto že lokalno napredoval ali razširjen v druge organe. Zato je petletno preživetje še vedno nizko, kljub napredku kirurgije, kemoterapije in tarčnih zdravil.
V zadnjih letih se vse več raziskav osredotoča na preprečevanje bolezni pri ljudeh z velikim dednim tveganjem. Mednje sodijo posamezniki z več obolelimi sorodniki, nosilci mutacij genov, kot so BRCA2, ATM, PALB2 ali CDKN2A, ter osebe, pri katerih so z magnetno resonanco ali endoskopskim ultrazvokom odkrili ciste oziroma druge spremembe trebušne slinavke. Prav pri teh bolnikih bi lahko preventivno zdravljenje prineslo največ koristi.
Mutacija KRAS je prvi korak na poti do raka
Raziskovalci so se pri razvoju cepiva osredotočili na mutacijo na genu KRAS, ki je vzrok za mutacijo enako imenske beljakovine, ki je bil najden v mnogih celicah raka trebušne slinavke. Beljakovina KRAS v zdravih celicah uravnava rast, delitev in preživetje celic. Ko pride do mutacije, pa ostane trajno aktivirana, zaradi česar začne celica nenadzorovano rasti in se deliti.
»Rak trebušne slinavke se razvija deset let ali celo dlje. Začne se z mutacijo beljakovine KRAS v sicer normalnih celicah trebušne slinavke. Sama mutacija še ni dovolj za nastanek raka, vendar je prvi in najpomembnejši korak v tem procesu. Več kot 90 odstotkov rakov trebušne slinavke vsebuje prav to mutacijo, od katere je tumor odvisen tudi kasneje,« je pojasnila dr. Elizabeth M. Jaffee, namestnica direktorja Onkološkega centra Sidney Kimmel na Univerzi Johns Hopkins. Prav zato je KRAS eden najbolj obetavnih tarčnih proteinov za razvoj preventivnih cepiv.
Prvo klinično preskušanje pri ljudeh z visokim tveganjem
V raziskavo je bilo vključenih 20 oseb s povečanim dednim tveganjem za razvoj raka trebušne slinavke, pri katerih so zdravniki na slikovnih preiskavah že opazili manjše spremembe ali ciste v trebušni slinavki. Povprečna starost udeležencev je bila 66,5 leta. Vsi so prejeli pet odmerkov peptidnega cepiva, ki vsebuje sintetične dele šestih najpogostejših mutacij gena KRAS, skupaj z imunskim spodbujevalcem poly-ICLC.
Primarni cilj raziskave ni bil dokazati preprečevanje raka, temveč preveriti predvsem varnost cepiva in sposobnost sprožitve imunskega odziva. Raziskovalci poročajo, da so udeleženci zdravljenje dobro prenašali. Najpogostejši neželeni učinki so bili blaga utrujenost in prehodne reakcije na mestu injiciranja, resnih zapletov pa niso zabeležili.
Cepivo je spodbudilo močan odziv imunskega sistema
Najpomembnejši rezultat raziskave je bil odziv limfocitov T, ki predstavljajo eno ključnih obrambnih linij imunskega sistema proti rakavim celicam. Pri kar 18 od 20 udeležencev oziroma pri 90 odstotkih cepljenih so raziskovalci zaznali močan odziv limfocitov T, usmerjen proti mutiranemu KRAS.
Podrobnejše analize so pokazale, da je bil odziv posebej izrazit pri limfocitih CD4+, ki imajo pomembno vlogo pri usmerjanju celotnega imunskega odgovora. Še pomembnejše pa je bilo, da so s sodobnimi genetskimi metodami dokazali obstoj teh zaščitnih limfocitov še dve leti po cepljenju. To pomeni, da cepivo ni sprožilo le kratkotrajnega odziva, temveč je ustvarilo dolgotrajen imunološki spomin.
Prvi klinični znaki so spodbudni, vendar previdnost ostaja
Bolnike so spremljali povprečno 16,5 meseca. V tem času pri nobenem niso odkrili raka trebušne slinavke niti sprememb, ki bi zahtevale kirurško zdravljenje. Pri treh udeležencih so ciste popolnoma izginile, pri treh pa so se zmanjšale. V primerjavi s podobno skupino necepljenih bolnikov je bilo zmanjšanje cist pogostejše.
Raziskovalci kljub temu opozarjajo, da teh sprememb še ne morejo neposredno pripisati delovanju cepiva. »Ta raziskava je pokazala, da lahko z imunizacijo proti mutaciji KRAS spodbudimo imunski sistem, da prepozna najzgodnejše spremembe, ki vodijo v razvoj raka. Cepivo je povzročilo imunski odziv proti mutacijam KRAS, ki je ostal zaznaven vsaj dve leti,« poudarja Jaffeejeva. Ob tem dodaja: »Ne moremo z gotovostjo trditi, da je izginotje cist neposredna posledica imunskega odziva, saj so bile spremembe premajhne za biopsijo.«
Šele začetek novega pristopa k preprečevanju raka
Avtorji raziskave poudarjajo, da gre za študijo prve faze, ki je vključevala majhno število udeležencev in ni bila randomizirana. Zato še ni mogoče dokazati, da cepivo dejansko preprečuje nastanek raka. Potrebne bodo večje raziskave z več sto udeleženci in daljšim spremljanjem, da bo mogoče oceniti, ali cepljenje res zmanjša pojavnost bolezni in ali bodo potrebni obnovitveni odmerki.
Kljub temu strokovnjaki menijo, da raziskava predstavlja pomemben premik v onkologiji. »Ta strategija pomeni potencialen premik od zdravljenja k preprečevanju raka,« je ocenil onkolog dr. Nilesh Vora, ki pri raziskavi ni sodeloval. Danes je večina zdravljenja usmerjena v obvladovanje bolezni po postavitvi diagnoze, pogosto v napredovali fazi. Preventivno cepivo bi lahko v prihodnosti postalo nova možnost za ljudi z največjim tveganjem za razvoj bolezni. Tudi Jaffeejeva poudarja pomen ugotovitev: »To je prva raziskava, ki je pokazala, da je mogoče sprožiti imunski odziv proti beljakovini, ki povzroča raka, že v najzgodnejših fazah njegovega razvoja.«
Novinar
