Raziskovalci z Univerze Michigan so razvili eksperimentalno učinkovino, ki je v poskusih na živalih uspešno odpravila znake hude oblike zamaščenosti jeter. Posebnost učinkovine DT-109 je, da deluje predvsem v črevesju, kjer zmanjšuje količino škodljivih bakterij, ščiti črevesno sluznico in preprečuje prehajanje vnetnih snovi v jetra. Ugotovitve, objavljene v znanstveni reviji The Journal of Clinical Investigation, odpirajo novo možnost zdravljenja metaboličnega steatohepatitisa (MASH), bolezni, ki prizadene približno sedem odstotkov svetovnega prebivalstva in lahko povzroči resne, tudi življenjsko nevarne poškodbe jeter.
Vzroki segajo v črevesje
MASH je napredovala oblika zamaščenosti jeter, pri kateri se v jetrnih celicah kopiči odvečna maščoba, spremljata pa jo vnetje in poškodba tkiva. Bolezen lahko sčasoma napreduje v cirozo, pri kateri zdravo jetrno tkivo nadomešča brazgotinasto, poveča pa se tudi tveganje za jetrnega raka in odpoved jeter. Čeprav so se možnosti zdravljenja v zadnjih letih izboljšale, so učinkovite terapije še vedno omejene.
»Imamo jasne dokaze, da DT-109 ščiti črevesno epitelijsko pregrado in zmanjšuje prehajanje škodljivih mikrobnih snovi v krvni obtok, za katere domnevamo, da prispevajo k nastanku in napredovanju MASH,« je pojasnil Eugene Chen, profesor kardiovaskularne medicine na Medicinski fakulteti Univerze Michigan in vodilni avtor raziskave. »Ta učinkovina ugodno vpliva na prebavila in ima velik potencial za zdravljenje MASH.«
Kako lahko črevesne bakterije poškodujejo jetra?
Chenova raziskovalna skupina je že v prejšnjih poskusih ugotovila, da DT-109 izboljša stanje jeter pri živalih z MASH. Gre za tripeptid na osnovi glicina, torej majhno molekulo, sestavljeno iz treh aminokislin. Čeprav so raziskovalci poznali njegove ugodne učinke, dolgo niso vedeli, kako natančno deluje. Nova raziskava je pokazala, da je pomemben del odgovora povezan s spremembami črevesne mikrobiote.
Raziskovalci so najprej potrdili povezavo med MASH in prekomernim razmnoževanjem bakterije Clostridium perfringens, ki v črevesju proizvaja amonijak. Če njegova koncentracija preveč naraste, lahko poškoduje zaščitno plast črevesne sluznice. Ta v običajnih razmerah preprečuje, da bi potencialno škodljive snovi iz prebavil nenadzorovano prehajale v krvni obtok. Ko se njena prepustnost poveča, pa bakterijski toksini in drugi mikrobni produkti lažje dosežejo jetra.
Poškodovana črevesna pregrada spodbuja vnetje
Ko škodljive snovi iz črevesja prispejo v jetra, lahko sprožijo imunski odziv in dodatno okrepijo vnetje. Raziskovalci so posebno pozornost namenili limfocitom T CD8+, imunskim celicam, ki običajno prepoznavajo in uničujejo okužene ali nenormalne celice. Njihova pretirana aktivacija pa lahko prispeva k vnetnim procesom in poškodbam jetrnega tkiva, značilnim za MASH.
Takšno dogajanje pomaga pojasniti, zakaj je lahko bolezen, ki se kaže predvsem v jetrih, tesno povezana s spremembami v prebavilih. Črevesje in jetra sta namreč povezana s krvnim obtokom, po katerem snovi, absorbirane iz prebavil, potujejo neposredno proti jetrom. To povezavo strokovnjaki imenujejo črevesno-jetrna os. Spremembe v sestavi črevesnih bakterij in delovanju črevesne pregrade lahko zato pomembno vplivajo na zdravje jeter.
DT-109 prekine škodljiv proces
Poskusi so pokazali, da DT-109 zmanjša količino bakterije Clostridium perfringens in nastajanje amonijaka v črevesju. S tem pomaga ohranjati celovitost črevesne sluznice, omejuje prehajanje škodljivih mikrobnih snovi v krvni obtok in zmanjšuje vnetje jeter. Raziskovalci so te učinke potrdili tako pri miših kot pri nečloveških primatih.
Posebej spodbudni so bili rezultati pri primatih, katerih jetra in črevesne mikrobne združbe so bolj podobne človeškim kot pri miših. Pri teh živalih je DT-109 zmanjšal vnetje jeter in resnost MASH. Ugotovitve tako kažejo, da je mogoče na dogajanje v jetrih vplivati tudi z učinkovino, ki deluje predvsem v prebavilih.
Učinki zdravila segajo dlje od črevesja
»DT-109 povezuje uravnavanje črevesne mikrobiote z zaščito jeter, saj obnavlja celovitost črevesne pregrade ter omejuje prehajanje amonijaka in drugih vnetnih mikrobnih produktov po črevesno-jetrni osi,« je pojasnil Jifeng Zhang, soavtor raziskave in profesor kardiovaskularne medicine na Univerzi Michigan. »Ugotovili smo tudi, da DT-109 deluje predvsem v prebavilih, vendar njegovi učinki segajo precej dlje.«
Prav ta lastnost je za raziskovalce posebej zanimiva. DT-109 namreč ne vpliva zgolj na posledice že nastale poškodbe jeter, temveč na nekatere procese, ki lahko spodbujajo nastanek in napredovanje bolezni. Z zmanjševanjem količine škodljivih bakterij in obnovo črevesne pregrade bi bilo mogoče omejiti dotok vnetnih snovi v jetra ter tako zmanjšati nadaljnje poškodbe tkiva.
Možne koristi tudi pri srčno-žilnih boleznih
Raziskovalci menijo, da bi bila učinkovina lahko koristna tudi pri drugih boleznih, povezanih z vnetjem in presnovnimi motnjami. Predhodne raziskave so namreč pokazale, da DT-109 pri nečloveških primatih zmanjšuje nastajanje aterosklerotičnih oblog in preprečuje kalcifikacijo žil. Aterosklerotične obloge nastajajo zaradi kopičenja maščob in drugih snovi v žilnih stenah, kar lahko zoži žile in ovira pretok krvi.
Pri kalcifikaciji žil se v njihovih stenah kopičijo kalcijeve obloge, zaradi katerih žile postajajo manj prožne. Oba procesa prispevata k razvoju srčno-žilnih bolezni. Možnost, da bi ena učinkovina ugodno vplivala tako na jetra kot na srce in ožilje, je pomembna predvsem zato, ker presnovne motnje pogosto prizadenejo več organov hkrati.
Bi lahko pomagal tudi pri vnetnih črevesnih boleznih?
Znanstvenike zanima tudi, ali bi DT-109 lahko pomagal bolnikom s kroničnimi vnetnimi črevesnimi boleznimi, med katere sodita Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis. Pri teh boleznih imajo pomembno vlogo vnetni procesi, spremembe črevesne mikrobiote in motnje zaščitne funkcije črevesne sluznice.
Ker DT-109 v živalskih poskusih izboljšuje delovanje črevesne pregrade, bi lahko imel koristne učinke tudi pri nekaterih boleznih prebavil. Vendar raziskovalci poudarjajo, da gre za možnost, ki jo bo treba šele preveriti. Dosedanje ugotovitve še ne dokazujejo, da bi učinkovina lahko uspešno zdravila Crohnovo bolezen, ulcerozni kolitis ali druge kronične vnetne bolezni pri ljudeh.
Pred uporabo pri bolnikih so potrebna klinična preskušanja
Kljub spodbudnim rezultatom DT-109 za zdaj ostaja eksperimentalna učinkovina. Njeno sposobnost izboljšanja oziroma odprave znakov MASH so raziskovalci dokazali v živalskih modelih, ni pa še znano, ali bi bila enako varna in učinkovita tudi pri ljudeh. Naslednji korak bo nadaljnje preverjanje učinkovine, da bi jo lahko vključili v klinična preskušanja, ki bodo pokazala, kakšni so njeni dejanski učinki pri bolnikih.
»Ta raziskava prinaša nove dokaze o nastanku MASH in odpira obetavno možnost zdravljenja bolezni, ki jo je še vedno težko obvladovati,« je povedal Elliot Tapper, strokovni vodja hepatologije pri Michigan Medicine. »Bolniki z MASH potrebujejo varno in učinkovito zdravljenje, ki bi izboljšalo zdravje njihovih jeter in srca. Zato nas ta razvoj seveda navdušuje.«
Novinar