Nova študija na univerzi Yale razkriva, da so rakave celice z dodatnimi kromosomi odvisne od teh kromosomov pri rasti tumorjev, njihova odstranitev pa preprečuje nastanek tumorjev. Raziskovalci so ugotovili, da lahko selektivno usmerjanje dodatnih kromosomov ponudi novo pot za zdravljenje raka.
Gre za korak bližje učinkovitemu zdravljenju raka
Človeške celice imajo običajno 23 parov kromosomov; dodatni kromosomi so anomalija, znana kot anevploidija. »Če na primer pogledate normalno kožo ali pljučno tkivo, ima 99,9 odstotkov celic pravo število kromosomov,« je dejal Jason Sheltzer, docent kirurgije na medicinski fakulteti Yale in glavni avtor študije. »Toda že več kot 100 let vemo, da so skoraj vsi raki aneuploidni.«
Vendar pa ni bilo jasno, kakšno vlogo imajo dodatni kromosomi pri raku – na primer, ali povzročajo raka ali so njegova posledica. »Dolgo časa smo anevploidijo lahko opazovali, nismo pa je mogli spreminjati. Preprosto nismo imeli pravih orodij,« je dejal Sheltzer, ki je tudi raziskovalec na Centru za raka na univerzi Yale.
»V tej študiji pa smo s tehniko genskega inženiringa CRISPR razvili nov pristop za odstranjevanje celotnih kromosomov iz rakavih celic, kar je pomemben tehnični napredek. Če bomo lahko na ta način manipulirali z aneuploidnimi kromosomi, bomo bolje razumeli njihovo delovanje.«
Študijo sta sovodila nekdanja člana laboratorija Vishruth Girish, ki je zdaj doktorski študent na Medicinski fakulteti Johns Hopkins, in Asad Lakhani, zdaj podoktorski raziskovalec v laboratoriju Cold Spring Harbor. Z novo razvitim pristopom, ki so ga raziskovalci poimenovali Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting ali ReDACT, so ciljali na anevploidijo v celičnih linijah melanoma, raka želodca in jajčnikov.
Natančneje, odstranili so aberantno tretjo kopijo dolgega dela – znanega tudi kot roka q – kromosoma 1, ki se pojavlja pri več vrstah raka, je povezan z napredovanjem bolezni in se pojavi zgodaj v razvoju raka.
Raziskovalci zmanjšali maligni potencial in prišli do modela r
»Ko smo iz genomov teh rakavih celic odstranili anevploidijo, smo zmanjšali maligni potencial teh celic in te so izgubile sposobnost tvorjenja tumorjev,« je dejal Sheltzer. Na podlagi te ugotovitve so raziskovalci predlagali, da imajo rakave celice morda odvisnost od anevploidije – ime se nanaša na prejšnje raziskave, ki so odkrile, da odstranitev onkogenov, ki lahko celico spremenijo v rakavo celico, onemogoči sposobnost raka za tvorbo tumorjev.
Ta ugotovitev je vodila do modela rasti raka, imenovanega zasvojenost z onkogeni. Ko so raziskovalci ugotavljali, kako lahko dodatna kopija kromosoma 1q spodbuja nastanek raka, so ugotovili, da več genov spodbuja rast rakavih celic, če so preveč zastopani – ker so kodirani na treh kromosomih namesto na običajnih dveh. To prekomerno izražanje določenih genov je raziskovalce opozorilo tudi na ranljivost, ki bi jo lahko izkoristili za napad na rakave bolezni z anevploidijo.
Prejšnje raziskave so pokazale, da je gen, kodiran na kromosomu 1, znan kot UCK2, potreben za aktivacijo nekaterih zdravil. V novi študiji je Sheltzer s sodelavci ugotovil, da so celice z dodatno kopijo kromosoma 1 zaradi prekomernega izražanja UCK2 bolj občutljive na ta zdravila kot celice s samo dvema kopijama.
Zdravila lahko preusmerijo celično evolucijo stran od anevploidije
Poleg tega so ugotovili, da ta občutljivost pomeni, da lahko zdravila preusmerijo celično evolucijo stran od anevploidije, kar omogoča nastanek populacije celic z normalnim številom kromosomov in s tem manjšo možnostjo, da bi postale rakave. Ko so raziskovalci ustvarili mešanico z 20 odstotki aneuploidnih celic in 80 odstotki normalnih celic, so aneuploidne celice prevladale: po devetih dneh so predstavljale 75 odstotkov mešanice. Ko pa so raziskovalci 20-odstotno aneuploidno mešanico izpostavili enemu od zdravil, odvisnih od UCK2, so aneuploidne celice po devetih dneh predstavljale le 4 odstotke mešanice.
»To nam je pokazalo, da lahko anevploidija potencialno deluje kot terapevtska tarča pri raku,« je dejal Sheltzer. »Skoraj vsi raki so anevploidni, zato bi lahko, če bi imeli kakšen način za selektivno usmerjanje teh anevploidnih celic, teoretično to bil dober način za usmerjanje raka, pri čemer bi bil učinek na normalno, nerakovno tkivo minimalen.«
Preden bo ta pristop mogoče preizkusiti v kliničnem preskušanju, bo treba opraviti še več raziskav. Sheltzer želi to delo prenesti na živalske modele, oceniti dodatna zdravila in druge anevploidije ter se povezati s farmacevtskimi podjetji, da bi napredovali v smeri kliničnih preskušanj. »Zelo nas zanima klinični prevod,« je dejal Sheltzer. »Zato razmišljamo o tem, kako naša odkritja razširiti v terapevtsko smer.«
Novinar
