Možgani se na poškodbo ne odzovejo samo z vnetjem in odstranjevanjem poškodovanih celic, temveč sprožijo zapleten proces obnove, pri katerem sodelujejo različne podporne celice živčevja. Raziskovalci z Inštituta Max Planck za psihiatrijo so zdaj podrobneje opisali presenetljiv del tega procesa. Odkrili so posebno skupino predhodniških celic oligodendrocitov, ki se po poškodbi zberejo ob prizadetem območju in začnejo proizvajati kortikoliberin oziroma CRH – molekulo, ki jo poznamo predvsem zaradi njene osrednje vloge pri stresnem odzivu. Raziskava, objavljena v reviji Cell Reports, nakazuje, da CRH v možganih ni povezan samo s stresom, temveč sodeluje tudi pri uravnavanju nastajanja oligodendrocitov in mielina.
Raziskovalci ugotovili, katere celice se odzovejo na poškodbo
Nevrobiolog Jan Deussing je pri poskusih na laboratorijskih miših večkrat opazil podoben pojav: po poškodbi možganskega tkiva se je neposredno ob prizadetem območju pojavila skupina aktivnih celic. Dolgo ni bilo jasno, za katere celice gre. Iskanja odgovora se je lotil biolog Clemens Ries, ki se je Inštitutu Max Planck za psihiatrijo sprva pridružil kot študent. Z uporabo označevalcev različnih možganskih celic je ugotovil, da gre za predhodniške celice oligodendrocitov oziroma OPC (oligodendrocyte progenitor cells). Raziskovalno vprašanje je bilo dovolj zanimivo, da je preraslo iz magistrskega v doktorsko delo.
Ries je s pomočjo mišjega modela sistematično preverjal označevalce vseh znanih vrst celic. Odzval se je le eden – označevalec predhodniških celic oligodendrocitov oziroma OPC. Gre za celice, ki lahko dozorijo v oligodendrocite, katerih pomembna naloga je tvorjenje mielinske ovojnice okoli aksonov. Aksoni so izrastki živčnih celic, prek katerih nevroni med seboj prenašajo informacije. Mielin omogoča učinkovito prevajanje živčnih signalov in sodeluje pri presnovni podpori aksonov, zato je pomemben za normalno delovanje možganov.
Poškodbe mielina imajo lahko resne posledice. Pri avtoimunskih boleznih, kot je multipla skleroza, se zaščitna mielinska ovojnica razgrajuje, poškodujejo pa jo lahko tudi fizične poškodbe možganov. V težjih primerih lahko posledično odmrejo celotni nevroni. Ponovna vzpostavitev mielinske ovojnice okoli prizadetih aksonov je zato pomemben del odziva možganov na poškodbo.
Po poškodbi se nepričakovano pojavi stresni hormon
Ries je sprva te celice preučeval v okviru magistrske naloge, vendar ga je raziskovalno vprašanje pritegnilo dovolj, da je delo nadaljeval. »Tema je ostala tako zanimiva, da je postala moja doktorska disertacija,« pravi biolog. Nadaljnje raziskovanje je pokazalo, da se predhodniške celice oligodendrocitov ob robu poškodovanega možganskega tkiva močno razmnožijo. Večina jih nato nadaljuje proces dozorevanja in se spremeni v oligodendrocite, ki lahko proizvajajo nov mielin.
Ries in Deussing pa sta ob tem naletela na nepričakovano odkritje. V neposredni bližini poškodovanega tkiva približno tretjina OPC začne proizvajati kortikoliberin oziroma CRH, hormon, ki ima osrednjo vlogo pri uravnavanju telesnega odziva na stres. Do zdaj ni bilo znano, da lahko OPC proizvajajo nevropeptide, kot je CRH. Ugotovitve so raziskovalci objavili v reviji Cell Reports. Odziv se začne zelo hitro, saj je tvorjenje CRH mogoče zaznati že nekaj ur po poškodbi, po približno treh dneh pa se znova ustavi. Tako hiter in kratkotrajen odziv nakazuje, da ima CRH pomembno nalogo predvsem v najzgodnejši fazi procesa obnove.
CRH pomaga uravnavati časovni potek obnove mielina
Pomemben del procesa je tudi eden od dveh znanih receptorjev za CRH. Receptor CRHR1 je prisoten na drugi skupini predhodniških celic oligodendrocitov in tem celicam omogoča, da se odzovejo na sproščeni CRH. Ko receptorja CRHR1 ni, se OPC po poškodbi začnejo razmnoževati hitreje. Toda večje začetno število celic ne pomeni tudi uspešnejše končne obnove.
Raziskovalci so namreč ugotovili, da na koncu nastane in preživi manj zrelih oligodendrocitov. Rezultati zato kažejo, da CRH sodeluje pri uravnavanju pravega trenutka, ko začnejo OPC dozorevati. Časovno usklajen proces je očitno pomemben za nastanek zadostnega števila zrelih oligodendrocitov, ki lahko nato sodelujejo pri obnovi poškodovane mielinske ovojnice.
Enak sistem sodeluje tudi pri razvoju možganov
Predhodniške celice oligodendrocitov niso pomembne samo po poškodbi možganov. Pomembno vlogo imajo tudi pri nastajanju mielina med razvojem možganov. Velik del mielinizacije poteka po rojstvu in se nadaljuje vse do obdobja mlade odraslosti. Ker je receptor CRHR1 na OPC prisoten tudi takrat, ko možgani niso poškodovani, sta se Ries in Deussing vprašala, ali bi lahko vplival tudi na normalen razvoj mielina. Skupaj z drugimi raziskovalci sta zato z različnimi metodami preučevala nastajanje mielina pri dodatnih mišjih modelih.
Ugotovili so, da so imele miši brez receptorja CRHR1 v zgodnjih razvojnih obdobjih več OPC. Te razlike z odraščanjem niso izginile, temveč so pustile trajne posledice v strukturi možganov. V odraslih možganih so raziskovalci zaznali spremembe mielinizacije, povezane predvsem z debelejšimi mielinskimi ovojnicami okoli tanjših aksonov. Rezultati tako kažejo, da receptor CRHR1 na OPC ni pomemben samo pri obnovi mielina po poškodbi, temveč sodeluje tudi pri uravnavanju njegovega nastajanja med razvojem možganov.
Od kod med razvojem možganov prihaja CRH?
Po poškodbi predhodniške celice oligodendrocitov same začnejo proizvajati in sproščati CRH. Pri normalnem razvoju možganov pa se pojavi drugo vprašanje: od kod prihaja ta hormon, ko možgani dozorevajo brez poškodbe? Raziskovalci domnevajo, da bi odgovor lahko predstavljali nevroni.
Njihova hipoteza je, da razvijajoče se živčne celice sproščajo CRH, ta pa nato vpliva tako na razmnoževanje OPC kot na njihovo dozorevanje v oligodendrocite, ki tvorijo mielin. Na ta način bi lahko CRH sodeloval pri usklajevanju procesov, ki so potrebni za pravilen razvoj mielinskih ovojnic v možganih.
Možna povezava med stresom in depresijo
Znano je, da nevroni sproščajo CRH predvsem v stresnih okoliščinah. Prav tako je znano, da lahko stres v zgodnjem otroštvu predstavlja dejavnik tveganja za razvoj nekaterih psihiatričnih motenj. Nova spoznanja zato odpirajo vprašanje, ali bi lahko imel sistem CRH v predhodniških celicah oligodendrocitov širšo vlogo tudi pri duševnem zdravju.
»Naše trenutne ugotovitve kažejo, da bi lahko imel pri s stresom povezanih psihiatričnih motnjah, kot je depresija, sistem CRH v OPC večjo vlogo, kot smo domnevali doslej,« razmišlja Deussing. Če bodo prihodnje raziskave to povezavo potrdile in podrobneje pojasnile, bi lahko boljše razumevanje vpliva signaliziranja CRH na OPC, nastajanje mielina in razvoj možganov v prihodnosti odprlo povsem nove možnosti za raziskovanje terapevtskih pristopov.
Novinar