Huntingtonova bolezen je dedna nevrodegenerativna motnja, ki postopoma uničuje možganske celice in s tem povzroča hude motnje gibanja, kognitivnega delovanja in razpoloženja.

Prvi simptomi se pogosto pojavijo med 30. in 50. letom starosti, bolezen pa neizogibno napreduje do popolne odvisnosti in smrti. Vzrok bolezni je mutacija v genu HTT, ki vsebuje nenormalno dolga ponavljanja nukleotidov CAG, kar povzroči nastanek spremenjene oblike beljakovine huntingtin. Kljub več desetletjem raziskav še vedno ni zdravila, ki bi ustavilo ali upočasnilo njen potek.

Nova študija Univerze v Buffalu pa prinaša pomemben vpogled v to, kako točno mutirani HTT povzroča škodo – in kako bi lahko to v prihodnje preprečili.

HTT: ključni usmerjevalec celičnega prometa

Pred desetletjem so znanstveniki z Univerze v Buffalu ugotovili, da beljakovina HTT v zdravih nevronih igra vlogo usmerjevalca celičnega prometa. Po aksonih – dolgih podaljških živčnih celic – sodeluje pri transportu različnih vitalnih molekul, ki so bistvene za preživetje in delovanje celic. Če se količina normalnega HTT zmanjša ali če postane mutiran, pride do motenj v aksonskem transportu, kar se lahko primerja s prometnim zlomom na avtocesti – posledica pa je odmrtje nevronov.

Najnovejše raziskave so razkrile še eno pomembno plast tega zapletenega sistema. Ekipa pod vodstvom dr. Shermali Gunawardene, izredne profesorice bioloških znanosti na UB, se je vprašala: kaj nadzira HTT, ki nadzira promet? Odgovor so poiskali v dveh signalnih beljakovinah oziroma kinazah – GSK3ß in ERK1 – katerih izrazitost se poveča v nevronih oseb s Huntingtonovo boleznijo.

Dve kinazi, dve popolnoma različni vlogi

V raziskavi, objavljeni 22. aprila v reviji Nature Cell Death & Disease, je ekipa uporabila genetski model sadne mušice z mutacijo HTT, da bi natančneje preučila vlogo kinaz GSK3ß in ERK1. Rezultati so bili presenetljivi: zaviranje GSK3ß je zmanjšalo težave s transportom in omililo odmrtje nevronov, medtem ko je zaviranje ERK1 imelo nasproten učinek – poslabšalo je prometne blokade in povzročilo več celične smrti.

»S temi ugotovitvami predlagamo, da lahko ERK1 zaščiti nevrone pred Huntingtonovo boleznijo, medtem ko lahko GSK3ß poslabša Huntingtonovo bolezen,« pojasnjuje dr. Gunawardena. »Terapevtiki bodo morda nekega dne lahko na različne načine usmerjali te signalne beljakovine – zavirali GSK3ß in spodbujali ERK1 – za zdravljenje te hude in usodne nevrološke motnje.«

Kako kinaze spreminjajo usodo nevronov

HTT ne potuje sam – prenaša se na posebnih celičnih mehurčkih, imenovanih vezikli, ki jih poganjajo motorične beljakovine dineini in kineini. Ključna ugotovitev študije je, da kinaze – zlasti GSK3ß in ERK1 – s kemičnimi spremembami, kot je fosforilacija, vplivajo na to, kako dobro deluje HTT in s tem tudi celoten transportni sistem.

»Tokrat smo se osredotočili na signalizatorje, ki uravnavajo celoten kompleksen transportni sistem,« pojasnjuje Thomas J. Krzystek, prvi avtor študije in višji znanstvenik v podjetju AbbVie. »Kinaze spreminjajo HTT in druge transportne komponente tako, da nanje pritrdijo molekularne oznake, znane kot fosfatne skupine.«

Ko so v modelu sadne mušice zavirali GSK3ß, so opazili manjšo aksonsko blokado, večjo motorično funkcijo (mušice so se bolje plazile) in manj celične smrti. V prejšnji študiji je bilo že ugotovljeno, da GSK3ß določa, kdaj se celični motorji ustavijo ali zaženejo. V primeru mutiranega HTT pa ta signalizacija povzroči zmedo – preveč ali premalo GSK3ß namreč poruši ravnotežje v prometu nevronov.

ERK1: tihi zaščitnik nevronov

Medtem ko GSK3ß nevronom škoduje, se je ERK1 izkazal za nevroprotektivnega. Zaviranje ERK1 je povzročilo poslabšanje stanja, medtem ko je povečanje njegove ravni izboljšalo celično preživetje in zmanjšalo aksonske blokade. Čeprav ni povsem jasno, ali ERK1 neposredno modulira mutirani HTT, so učinki dovolj prepričljivi, da raziskovalci predlagajo možnost njegove terapevtske uporabe.

»Raven ERK1 je nedvomno pomembna za Huntingtonovo bolezen, vendar ni jasno, ali dejansko modulira mutantni HTT,« pravi Krzystek. »V vsakem primeru pa je signalizacija te poti ERK1 v kontekstu Huntingtonove bolezni nevroprotektivna.« Dr. Gunawardena dodaja: »Dokler to ne bo vplivalo na druge procese, v katere je ERK1 morda vključen, bi lahko v prihodnosti z zdravljenjem potencialno povečali raven ERK1 pri bolniku in tako ublažili smrt nevronskih celic.«

Ciljanje signalnih poti

Namen raziskave ni bil zgolj razumevanje mehanizmov bolezni, temveč tudi iskanje ciljev za prihodnje terapije, še preden pride do nepovratne škode v možganih. Ko nevroni odmrejo, je njihova funkcija izgubljena, zato se raziskovalci osredotočajo na zgodnje celične dogodke, ki vodijo do propada, da bi jih lahko preprečili.

To pionirsko delo, podprto s strani Nacionalnega inštituta za nevrološke motnje in kap, fundacije BrightFocus ter raziskovalnega sklada Marka Diamonda, odpira novo poglavje v boju proti Huntingtonovi bolezni – bolezni, za katero trenutno ni zdravila, a obstaja vse več razlogov za upanje.