Zamaščena jetra so danes ena najpogostejših kroničnih bolezni jeter, ki v Sloveniji po ocenah prizadene okoli 20 odstotkov prebivalstva. Za primerjavo, v ZDA prizadene več kot tretjino odraslih.
Bolezen je poznana tudi pod imenom presnovna disfunkcija, povezana z jetrno steatozo (MASLD). Zelo dolgo je lahko neopažena, a lahko vodi do resnih posledic, kot so sladkorna bolezen tipa 2, ciroza ali celo jetrni rak.
Nova raziskava znanstvenikov klinike Mayo razkriva presenetljiv mehanizem, s katerim prekomerno uživanje alkohola prispeva k nastanku bolezni.
Jetra: biološki filter in skladišče energije
Jetra igrajo osrednjo vlogo pri razstrupljanju telesa. Hepatociti (jetrne celice) filtrirajo kri, presnavljajo hranila, razgrajujejo škodljive snovi in skladiščijo energijo. Ena izmed njihovih nalog je tudi shranjevanje maščob v obliki t. i. lipidnih kapljic. Te služijo kot rezervni vir energije, vendar lahko njihovo prekomerno kopičenje vodi v steatozo jeter – kar je začetek poti v jetrno bolezen.
Znanstveniki iz klinike Mayo so zdaj identificirali encim, ki ima ključno vlogo pri preprečevanju tega procesa: valosin-containing protein (VCP). Ta encim, prisoten v vseh celicah, sodeluje pri razgradnji poškodovanih ali nepotrebnih beljakovin in skrbi za zdravo celično ravnovesje.
Ko alkohol poruši ravnovesje: kaj se zgodi v jetrih
Študija, objavljena v Journal of Cell Biology, je pokazala, da prekomerno uživanje alkohola iz površine lipidnih kapljic odstrani encim VCP, kar povzroči nenadzorovano kopičenje beljakovine HSD17β13 – ta pa je neposredno povezana s hitrejšim nabiranjem maščob v jetrnih celicah.
»Presenetilo nas je, da VCP odstranjuje točno določeno beljakovino s površine lipidne kapljice. Ko se HSD17β13 prekomerno kopiči, vsebnost maščob v jetrih naraste, kar vodi v zamaščenost jeter,« je pojasnil vodilni avtor študije dr. Mark McNiven.
Pri zdravih posameznikih encim VCP skrbi za uravnoteženo količino HSD17β13 in preprečuje prekomerno kopičenje lipidov. V prisotnosti alkohola pa ta obrambni mehanizem odpove.
Encim v akciji
Raziskovalci so z naprednimi tehnikami lahko neposredno opazovali VCP v delovanju. V sodelovanju z beljakovino »šaperon« je VCP usmerjal poškodovane proteine v lizosom, kjer so se razgradili.
»To, kar smo videli, je bilo neverjetno. Večkrat smo ponovili eksperimente, in vsakokrat se je potrdilo: VCP preusmeri beljakovino HSD17β13 iz lipidne kapljice v lizosom,« je dodala raziskovalka dr. Sandhya Sen. Ta mehanizem pomeni, da je HSD17β13 možna tarča za nove terapije proti zamaščenosti jeter, kar daje upanje za bolj ciljno usmerjeno zdravljenje te bolezni.
Potencial za personalizirano zdravljenje jeter
Odkritje ima pomembne klinične posledice. Če je ta encimski sistem oslabljen ali okvarjen, so jetra še bolj dovzetna za poškodbe zaradi alkohola. Zato bi lahko testiranje ravni HSD17β13 v prihodnosti pomagalo napovedati, kdo je bolj izpostavljen tveganju za alkoholno jetrno bolezen.
»Ta raziskava izboljšuje naše razumevanje biologije lipidnih kapljic – osrednjih povzročiteljev zamaščenosti jeter – in razkriva, kako jetrne celice same aktivno delujejo za zmanjševanje kopičenja maščobe,« je še dodal dr. McNiven.
Terapije prihodnosti
Medicina prihodnosti je personalizirana medicina, ki temelji na potrebah in genetski sliki posameznika. Znanstveniki so z odkritjem specifičnega encima odgovornega za preusmerjanje lipidnih kapljic, našli možno natančno tarčo za delovanje zdravil. S tem se približujemo zdravilom, ki bodo imela manj nezaželenih učinkov, saj je njihovo delovanje lahko osredotočeno le na določen del procesa.
Po poročilih ameriškega NIH (National Institutes of Health) je beljakovina HSD17β13 že predmet razvoja zdravil. Leta 2022 je farmacevtsko podjetje Arrowhead Pharmaceuticals začelo klinična testiranja novega RNA-terapevtskega sredstva, ki cilja prav na HSD17β13. Prvi rezultati kažejo zmanjšanje markerjev jetrnega vnetja in kopičenja maščob, kar potrjuje pomen mehanizma, ki so ga zdaj razjasnili tudi znanstveniki s klinike Mayo.
